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黃建豪
(基因飛躍生命科學實驗室   研究員) 


脊髓性肌肉萎縮症(spinal muscular atophy, 簡稱SMA) 屬於體染色體隱性遺傳疾病，是因脊髓的前角運動神經元漸進性退化，造成肌肉逐漸軟弱無力、萎縮的一種疾病，但智力完全正常。其肌肉萎縮呈對稱性、下肢較上肢嚴重且身體近端較遠端易受影響。此病發病年齡從出生到成年皆有可能發生。

依據發病之年齡及疾病的嚴重程度，可將此病分成下列三型：

◎ 脊髓性肌肉萎縮症第一型(SMA typeⅠ)：屬於嚴重型之脊髓性肌肉萎縮症(Werdning-Hoffmann Disease)在出生六個月內會出現症狀，病患之四肢及軀幹呈現嚴重無力且呈現類似青蛙的姿勢；嚴重肌張力減退；頸部控制、吞嚥及呼吸困難；哭聲無力、肌腱反射消失。一般在兩歲前就會因呼吸衰竭而死亡。

◎ 脊髓性肌肉萎縮症第二型(SMA typeⅡ)：屬於中度型之脊髓性肌肉萎縮症(Intermediate)，其症狀常出現於出生後六個月至一歲半之間，病患之下肢呈對稱性之無力，且以肢體近端較為嚴重，患者無法自行站立及走路，有時可見舌頭及手部顫抖，肌腱反射消失或減弱，但臉部表情正常。患者大多可活至成年，少數則在孩童期可能因呼吸道感染而死亡。

◎ 脊髓性肌肉萎縮症第三型(SMA typeⅢ)：屬於輕度型之脊髓性肌肉萎縮症(Kugelberg-Welander Disease)，其症狀從一歲半至成年皆可能發生，病患以輕度、對稱之肢體近端肌肉無力為表徵，下肢較上肢易受侵犯，在跑步、跳躍及上下樓梯時會有輕度之不便，肌腱反射減弱。患者長期之存活率高。

    脊髓性肌肉萎縮症(SMA)是孩童發生率第二高的體染色體隱性遺傳疾病，其新生兒發病率大約是一萬分之一，帶因率大約是百分之一到三。在台灣每年出生的新生兒當中約有二十五個罹患此症。目前已知造成此症的原因主要是與位於第五條染色體5q11.2-13.3區域的基因有關。在這塊區域中，包含了一組呈鏡向對應重複的基因，包括運動神經元存活基因(Survival motor neuron gene, SMN)、神經凋亡抑制蛋白基因(Neuronal apoptosis inhibitory protein gene, NAIP)及p44基礎轉錄因子次單元基因(p44 subunit of the basal transcription factor TFIIH,BTF2p44)等(Figure 1)。其中以運動神經元存活基因(SMN)與SMA的關聯性最大。

    一般正常人的兩條第5號染色體皆有兩個同源性很高的運動神經元存活基因(SMN gene)：包括靠近染色體末端(telomeric gene)的SMN1基因與靠近染色體中節(centromic gene)的SMN2基因。少數正常人只有SMN1基因，而無SMN2基因。這兩個基因僅在3’端的區塊有5個 bp的差異，我們利用位於exon 7及exon 8序列內的核苷酸差異，可以區分SMN1及SMN2，並進行DNA的分析。SMN1及SMN2基因都會進行轉錄，SMN1基因轉錄轉譯出來的為穩定且具完整功能之蛋白質；而SMN2基因轉錄出來的mRNA大部分缺少exon 7，故轉錄出來的多為不穩定之蛋白質(Figure 2)。

    SMN基因轉譯出來的蛋白質，遍佈於人體各個器官組織中，是由294個胺基酸組成，分子量約為38 kDa。目前並未發現與SMN明顯同源性極高的蛋白質存在。SMN會和其他蛋白質組成一個較大的蛋白質複合體，存在於細胞質或核中。其與許多蛋白質都具有交互作用，故為一種具有多項功能之蛋白質。其詳細作用機制及與其他基因相互關係仍待繼續研究。
依據研究報告指出，約95%的SMA患者都可以診斷出SMN1基因有大片段缺失的情形發生(至少包括整段exon 7 甚至 exon 8)。其中大部分SMA type I患者的SMN1基因發生了同合子缺失突變(homozygous deletion)；許多SMA type II患者其一套SMN基因發生缺失突變，另一套SMN基因發生轉換(conversion, SMN1基因轉變成SMN2基因)；SMA type III的患者，其兩套SMN1基因可能都轉變成SMN2基因。至於少數未發現SMN基因大片段缺失或轉換的SMA患者，則可能在 SMN基因上發生一些小突變而致病。由此可知，藉由DNA分子診斷技術來檢測SMN1基因的拷貝數，可以作為診斷是否為SMA患者或帶因者的一項重要依據。

2. 脊髓性肌肉萎縮症的遺傳模式 

脊髓性肌肉萎縮症屬於體染色體隱性遺傳疾病，以下為遺傳模式示意圖︰